（本文作者：第二军医大学长海医院烧伤科 常菲等）
    慢性难愈创面目前尚无明确定义,通常可以理解为在各种内在或外界因素作用下创面不能通过正常的创面愈合进程达到愈合,进入一种病理性炎症反应状态,从而导致创面经久难愈。慢性难愈合创面是外科中长期难以解决的治疗难题,造成了较高的致残率。现有的一些治疗措施是基于普通创面模型,而非难愈创面,相关的研究也主要集中在国外,国内较少。近些年来随着基础研究的不断深入,包括对各种细胞因子及其受体的作用和相互影响的研究,以及各种新治疗措施的应用和成熟,慢性难愈创面的治疗水平逐渐提高。本文就近年来难愈创面的发生机制及各种治疗手段如皮肤替代物、生长因子、创面负压治疗技术等的应用进展作一综述。
    1 　难愈创面的发生机制
　　创面愈合是一个动态、有序而且复杂的过程,通常可以划分为4 个相互联系、重叠的过程:出血、炎症、肉芽组织形成和组织塑型。但在各种系统或局部因素作用下,这种有序的过程被破坏,导致了慢性难愈创面的发生。造成此种破坏的因素归纳起来主要有以下5 点:营养不良,组织灌注不良和缺血再灌注损伤,细菌负荷、感染和坏死组织存留,糖尿病,细胞衰老。在上述因素的影响下,创面修复能力被削弱,而以损伤因素为主导,最终导致了难愈创面的形成。
    1. 1 　营养不良　创伤后机体对于营养和能量的需求增加,若同时伴有由血管疾病、低血容量或组织水肿引起的组织灌注不良,则出现蛋白质、能量和各种微量营养元素(通常是各种维生素、微量矿物质各种必须氨基酸如精氨酸) 的绝对和(或) 相对缺乏。这些均可导致创面延迟愈合或经久不愈,其机制主要包括:合成激素的合成减少,蛋白质合成速率减慢和分解加快,蛋白缺乏等导致的免疫功能低下以及感染机会的增加。营养不良不仅使患者体质量下降,而且急性的创面更倾向于变为慢性。Harris 等统计,在制动和丧失去脂肪体重的的双重作用下,褥疮的发生率增加了74 %。
    1. 2 　组织灌注不良和缺血再灌注损伤　组织灌注不良在难愈创面形成中的作用已得到广泛认同,包括其引发的缺血缺氧,代谢产物堆积,以及缺氧诱发的中性粒细胞功能低下,这些都能造成创面愈合延迟。然而缺血2再灌注损伤对难愈创面发生发展的影响近年来才逐渐得到重视。Mustoe认为,在组织缺血基础上反复发生的缺血再灌注损伤也是影响难愈创面形成的重要因素之一。缺血再灌注损伤发生后炎细胞在趋化因子的作用下进入组织并释放促炎细胞因子、氧自由基等,同时N2O 的含量也会降低,造成血管收缩和组织无灌流现象,加重组织损伤。衰老细胞对缺血再灌注损伤的反应性更差,这可能是为什么老年患者更容易产生难愈创面的原因之一。
    1. 3 　细菌负荷、感染和坏死组织存留　细菌负荷、感染和坏死组织存留互为因果。创面渗液和坏死组织不仅充当细菌良好的培养基,构成细菌逃避宿主免疫反应的屏障,增加感染机会。并能释放蛋白酶类和毒素降解生长因子,侵害创周相邻正常组织,形成阻止参与创面修复细胞移动和再上皮化的物理屏障。此外由于初次清创不彻底所遗留的坏死物质(主要包括纤维蛋白、变性的胶原和弹性蛋白) ,也可以通过形成纤维蛋白网对生长因子产生滞留作用,使创面愈合延缓。细菌负荷和感染都能增加炎症毒素和蛋白水解酶,延长炎症反应,增加坏死组织。需要注意的是,细菌负荷和感染不同。细菌负荷是指增殖的细菌多到足以损害创面修复,而并不一定导致感染。感染引起的合成性激素减少,分解性激素增加,感染高代谢状态和脓毒症,将会使创面愈合更加困难。
    1. 4 　糖尿病　糖尿病患者常伴有创面血管发生迟滞、神经病变和感染,易形成难愈创面。糖尿病患者创面血管发生迟滞导致创面难愈的观点已被广泛接受,可能的机制包括NO含量失调, 血管内皮生长因子( VEGF) 、神经生长因子(N GF) 以及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 等各种刺激血管生成的生长因子含量下降。最近Maruyama 等对小鼠模型的研究提示,巨噬细胞的活性及数量以及它对淋巴管形成的影响对于糖尿病创面愈合也有着至管重要的作用。神经病变使患者下肢感觉迟钝,从而更倾向于遭受反复的损伤和二次感染。此外糖尿病患者晚期糖基化终末产物对难愈创面形成的影响也颇受关注。可能的机制包括晚期糖基化终末产物(AGE) 使炎症反应持续,成纤维细胞胶原沉积减少,生长因子活性降低等。
    1. 5 　细胞衰老　细胞衰老不仅包括机体正常老化的细胞,还包括在持续暴露于慢性难愈创面渗液中衰老的细胞。有文献证实,在几种难愈创面包括褥疮、静脉曲张性溃疡中的成纤维细胞均表现出衰老的特征。衰老的细胞不但对正常的创面愈合刺激反应低下,并且占据了有限的创面空间。在正常的创面愈合过程中,这些有限的空间是由对愈合刺激反应良好的正常细胞所占据。
    2 　难愈创面发生的分子机制
　　难愈创面发生的分子机制研究较集中的是基质金属蛋白酶(MMPs) 和金属蛋白酶组织抑制物( TiMPs) 。在难愈创面中,由于炎症介质的持续过度产生和创面大量中性粒细胞的聚集,造成难愈创面渗出液与急性创面相比其MMPs 水平升高而TiMPs 含量显著降低。各种炎症介质与MMPs 和TiMPs 的相互作用机制正在研究之中。一种可能的机制为肿瘤坏死因子α( TNF-α) 通过NF-κB 通路诱导膜型1-基质金属蛋白酶基因(mt1-mmp gene) 的表达,进而激活促-基质金属蛋白酶2 (pro-MMP-2) 来使基质金属蛋白酶2的表达增高,而且这种效应必须要在胶原存在的情况下才能发生,TNF-α或胶原单独对成纤维细胞介导促基质金属蛋白酶2 的激活几乎不起作用。此外Stojadinovic 等用离体的人类皮肤进行实验,研究β2连环蛋白(β-catenin) 和癌基因c-myc 在难愈创面中的作用,发现难愈创面中β-连环蛋白(β-catenin) 和c-myc 水平呈现出过度表达,因此提出β-连环蛋白可能通过几条不同的机制抑制角质形成细胞的迁移、生长和分化,包括激活其下游的癌基因c-myc ;封闭表皮生长因子( EGF) 的作用;与鸟氨酸甲基转移酶(CARM-1) 一同作为糖皮质激素受体( GR) 的共激活因子使得糖皮质激素在基因水平抑制角蛋白6/角蛋白16(Keratin6/ Keratin 16) 的表达,进而影响细胞骨架蛋白结构。而糖皮质激素等是否通过经典的Wnt 信号转导通路激活β-连环蛋白正在研究之中。
    3 　难愈创面的治疗进展
　　传统的创面治疗技术包括标准的清